L'espoir brille sur les traitements de l'HS
Présenté lors du 31e congrès de l'Académie Européenne de Dermatologie et de Vénéréologie (EADV 2022).
De nouveaux traitements contre l'Hidrosadénite Suppurée (HS) pourraient être à l'horizon, avec l'arrivée de deux nouvelles molécules - le sécukinumab (traitement existant) et le brepocitinib (traitement expérimental).
Dans deux essais cliniques distincts, environ 40 à 50 % des patients les ayant testés ont en effet présenté une réponse clinique positive à ces agents à 16 semaines de traitement, réduisant de façon notable les effets de cette affection cutanée chronique et douloureuse.
Environ 40 à 50 % des patients ont présenté une réponse clinique à ces agents à 16 semaines, a rapporté un expert de premier plan en HS lors du 31e congrès de l'Académie européenne de dermatologie et de vénéréologie (EADV).
Dans deux essais cliniques distincts, environ 40 à 50 % des patients les ayant testés ont en effet présenté une réponse clinique positive à ces agents à 16 semaines de traitement, réduisant de façon notable les effets de cette affection cutanée chronique et douloureuse.
Environ 40 à 50 % des patients ont présenté une réponse clinique à ces agents à 16 semaines, a rapporté un expert de premier plan en HS lors du 31e congrès de l'Académie européenne de dermatologie et de vénéréologie (EADV).
Le temps est enfin arrivé de voir l'HS sous les projecteurs
La recherche sur l'HS est "un domaine incroyablement actif en ce moment", a déclaré Alexa B. Kimball, MD, MPH, professeur de dermatologie à la Harvard Medical School et présidente et chef de la direction des médecins de la faculté de médecine de Harvard au Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston.
Au cours du congrès de l'EADV, le Pr Alexa Kimball a présenté les données de deux essais - SUNSHINE et SUNRISE* - qui ont étudié l'efficacité, l'innocuité et la tolérabilité de l'inhibiteur de l'interleukine (IL) 17A, le sécukinumab (Cosentyx®) par rapport à un placebo dans le traitement de l’HS modérée à sévère.
"C'est le 2ème programme existant de phase 3 dans HS et le premier depuis 2016", a déclaré Kimball à propos des essais. Il s'agit également du plus grand programme d'essais sur l'HS mené à ce jour, a-t-elle ajouté, "il s'agit donc vraiment d'une étape importante".
Le dernier grand développement a eu lieu lorsque l'adalimumab, un inhibiteur du facteur de nécrose tumorale (TNF), a obtenu l'approbation réglementaire pour l'HS en 2016, a observé le Pr Neil Patel, PhD, MRCP, qui dirige le service HS à l'Imperial College Healthcare NHS Trust à Londres, au Royaume-Uni.
"L'adalimumab (Humira®) a été très utile pour de nombreux patients, mais tous les patients ne répondent pas, et d'autres peuvent répondre initialement, mais le traitement commence à échouer après un an ou 2", a déclaré Patel dans une interview avec Medscape Dermatology.
Le Pr Patel, qui n'a participé à aucune des études, a ajouté: "Il existe certainement un énorme besoin de médicaments alternatifs pour cette maladie, qui manque encore d'options de traitement efficaces."
"L'un des principaux avantages du sécukinumab est que son profil d'innocuité est généralement très bon et que les dermatologues le connaissent déjà bien", a déclaré le Dr Christopher Sayed, MD, dans une interview séparée.
"Cela mettra la plupart des prescripteurs très à l'aise de le proposer comme option de traitement potentielle le plus tôt possible étant donné que son efficacité a maintenant été démontrée dans des essais de phase 3", a ajouté le Pr Sayed, professeur agrégé de dermatologie à l'Université de Caroline du Nord, Chapel Hill.
Deux essais de conception identique
Au total, SUNSHINE et SUNRISE ont recruté un peu plus de 1000 patients sur 219 sites dans 33 pays. Les deux essais étaient identiques dans leur conception : une phase préliminaire de 4 semaines avant une phase de traitement randomisée en double aveugle qui testait deux schémas posologiques de sécukinumab (300 mg administrés par voie sous-cutanée) toutes les 2 ou 4 semaines contre un placebo pendant 16 semaines. L'essai s'est poursuivi après cette période, les patients du bras placebo étant à nouveau assignés au hasard à un traitement avec l'un des deux régimes de sécukinumab pendant un an.
Le critère d'évaluation principal était le pourcentage de patients obtenant une réponse clinique d'hidrosadénite suppurée (HiSCR) après 16 semaines de traitement, avec des critères d'évaluation secondaires clés, à savoir le nombre d'abcès et de nodules inflammatoires (NA), la survenue de poussées et une réduction d'au moins 30 %. dans l'évaluation globale de la douleur cutanée par le patient évaluée à l'aide d'une échelle d'évaluation numérique (NPRS30).
Sécukinumab supérieur au placebo
Le HiSCR est défini comme une diminution d'au moins 50 % du nombre de nodules inflammatoires (NA) sans augmentation du nombre d'abcès ou du nombre de fistules drainantes par rapport à la ligne de base.
Cet objectif a été atteint par :
- environ 42 % à 45 % des patients ayant reçu du sécukinumab toutes les 2 semaines,
- environ 42 % à 46 % de ceux ayant reçu du sécukinumab toutes les 4 semaines et,
- environ 31 % à 33 % sous placebo dans les deux études.
Il convient de noter que moins de patients traités par sécukinumab (environ 15 % à 20 % parmi ceux traités toutes les 2 semaines et environ 15 % à 23 % parmi ceux traités toutes les 4 semaines) que ceux sous placebo (27 % à 29 %) ont présenté des poussées, définies comme une augmentation d'au moins 25 % du nombre de nodules inflammatoires (AN) et d'au moins deux points d'augmentation par rapport aux valeurs de base.
L'amélioration de la douleur HS peut être un paramètre difficile à respecter, a noté le Pr Kimball. "La douleur est une caractéristique si importante de cette maladie qu'elle en est débilitante pour les patients." Plus d'un tiers (près de 36 % à 39 %) des patients ayant reçu du sécukinumab contre un peu plus d'un quart (26,9 %) ayant reçu un placebo ont obtenu une réduction d'au moins 30 % des cotes NPRS30, a-t-elle rapporté. Cependant, la différence entre le traitement actif et le traitement placebo n'était significative que lorsque le sécukinumab était administré toutes les 2 semaines.
"Les taux de placebo que nous voyons dans ces études sont exactement parallèles à ce que nous avons vu dans d'autres études et d'autres états pathologiques lorsque nous avions une barre d'amélioration de 50 %", a déclaré le Pr Kimball lorsqu'elle a été interrogée sur ces résultats.
"L'HS est une maladie très variable. Ce n'est peut-être pas tant le taux de placebo ou le système de notation utilisé, mais peut-être que la barre de 50 % d'amélioration est trop basse. C'est probable, à mesure que les données commencent à mûrir et qu'un HiSCR* de 75 % peut être calculé, que les taux de placebo vont baisser », a-t-elle commenté.
"Étant un ancien joueur dans un nouveau jeu, il n'y avait pas de surprises en ce qui concerne la sécurité du sécukinumab, a-t-elle noté. Il a été "bien toléré" et la tolérabilité était "conforme au profil d'innocuité connu", a déclaré le Pr Kimball, "nous nous attendions donc à ce qu'il s'agisse d'un nouvel ajout sûr et efficace à notre arsenal thérapeutique dans le traitement de cette maladie".
Cette recherche implique "essentiellement d'emprunter des médicaments à d'autres domaines et de les essayer dans l'HS pour voir quels effets ils peuvent avoir", a déclaré le Pr Patel, notant que des médicaments comme l'adalimumab et le sécukinumab avaient déjà fait leurs preuves dans d'autres maladies, comme le psoriasis.
"Ces premières données sur le sécukinumab sont certainement très excitantes, mais nous aurions besoin de voir des résultats réels" chez les patients atteints d'HS qui ne sont pas inscrits à des essais pour voir les avantages, a-t-il ajouté.
Nous sommes à un "point de basculement" pour la recherche sur l’HS
"Lorsque nous reviendrons sur cette conférence, nous nous rendrons compte que c'était un point de basculement incroyablement important pour le traitement de cette maladie terriblement débilitante", a déclaré le Pr Kimball.
Lors de la conférence, le Pr Kimballa a en effet également présenté les résultats d'une étude de phase 2a qui opposait trois inhibiteurs de kinase différents avec différents modes d'action les uns versus les autres et les comparait à un placebo.
Les trois agents évalués sont un inhibiteur de la kinase 4 associée au récepteur de l'IL-1 connu sous le nom de PF-06650833, un inhibiteur de la tyrosine kinase 2 (TYK2) JAK1, le brépocitinib, et l'inhibiteur de la TYK2 PF-06826647.
"Cette technique a été utilisée en oncologie", a déclaré Kimball, notant que la capacité de tester plusieurs médicaments en même temps "signifie que nous pouvons tester beaucoup plus efficacement deux choses différentes en même temps, et également mettre moins de patients à risque de problèmes potentiels si les médicaments ne fonctionnent pas."
Signes positifs pour le brepocitinib, mais pas pour les autres kinases testées
Les résultats ont montré que même si le brepocitinib fonctionnait dans l'HS, les deux autres nouveaux composés ne semblaient pas avoir d'effets bénéfiques. Un peu plus de la moitié (52 %) des 52 patients traités par brepocitinib ont obtenu un HiSCR* à 16 semaines, contre environ un tiers de ceux ayant reçu le placebo, le PF-06650833 ou le PF-06826647.
Un bénéfice similaire a été observé en termes de réduction des poussées pour le brépocitinib, mais pas pour les autres agents, bien qu'il n'y ait eu aucune différence entre eux en termes de réduction de la douleur NPRS30.
"Nous avons pu tester trois modalités différentes. Cela nous dit, certaines choses sur la physiopathologie de l'HS (qui est un processus inflammatoire très profondément intensif) peuvent nécessiter plusieurs modalités d'action pour la maîtriser", a déclaré le Pr Kimball. De plus, ces "modalités générales semblent sûres et bien tolérées", a-t-elle ajouté.
Recherche future
"Bien qu'il soit décevant que deux des médicaments testés n'aient pas clairement démontré leur efficacité, il est très possible que ces mécanismes d'action soient des cibles efficaces à l'avenir, car de nouvelles stratégies de dosage et de nouveaux médicaments ciblant ces voies sont développés".
Pour exemple, l'adalimumab n'avait pas atteint les critères d'évaluation du traitement à une dose de 40 mg toutes les deux semaines, mais a clairement eu un impact majeur à 40 mg par semaine.
L'essentiel est que "le sécukinumab et le beprocitinib ont tous démontré une efficacité par rapport au placebo et sont donc susceptibles d'être utiles pour un nombre important de patients atteints d'HS.
Avoir un plus grand nombre de médicaments avec une gamme de mécanismes d'action est extrêmement utile étant donné la difficulté pour gérer la maladie. Nous espérons voir encore de nouvelles approches créatives et d'autres succès dans la vague actuelle des phase 1, 2, et 3 des essais qui sont déjà en cours.
La recherche sur l'HS est "un domaine incroyablement actif en ce moment", a déclaré Alexa B. Kimball, MD, MPH, professeur de dermatologie à la Harvard Medical School et présidente et chef de la direction des médecins de la faculté de médecine de Harvard au Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston.
Au cours du congrès de l'EADV, le Pr Alexa Kimball a présenté les données de deux essais - SUNSHINE et SUNRISE* - qui ont étudié l'efficacité, l'innocuité et la tolérabilité de l'inhibiteur de l'interleukine (IL) 17A, le sécukinumab (Cosentyx®) par rapport à un placebo dans le traitement de l’HS modérée à sévère.
"C'est le 2ème programme existant de phase 3 dans HS et le premier depuis 2016", a déclaré Kimball à propos des essais. Il s'agit également du plus grand programme d'essais sur l'HS mené à ce jour, a-t-elle ajouté, "il s'agit donc vraiment d'une étape importante".
Le dernier grand développement a eu lieu lorsque l'adalimumab, un inhibiteur du facteur de nécrose tumorale (TNF), a obtenu l'approbation réglementaire pour l'HS en 2016, a observé le Pr Neil Patel, PhD, MRCP, qui dirige le service HS à l'Imperial College Healthcare NHS Trust à Londres, au Royaume-Uni.
"L'adalimumab (Humira®) a été très utile pour de nombreux patients, mais tous les patients ne répondent pas, et d'autres peuvent répondre initialement, mais le traitement commence à échouer après un an ou 2", a déclaré Patel dans une interview avec Medscape Dermatology.
Le Pr Patel, qui n'a participé à aucune des études, a ajouté: "Il existe certainement un énorme besoin de médicaments alternatifs pour cette maladie, qui manque encore d'options de traitement efficaces."
"L'un des principaux avantages du sécukinumab est que son profil d'innocuité est généralement très bon et que les dermatologues le connaissent déjà bien", a déclaré le Dr Christopher Sayed, MD, dans une interview séparée.
"Cela mettra la plupart des prescripteurs très à l'aise de le proposer comme option de traitement potentielle le plus tôt possible étant donné que son efficacité a maintenant été démontrée dans des essais de phase 3", a ajouté le Pr Sayed, professeur agrégé de dermatologie à l'Université de Caroline du Nord, Chapel Hill.
Deux essais de conception identique
Au total, SUNSHINE et SUNRISE ont recruté un peu plus de 1000 patients sur 219 sites dans 33 pays. Les deux essais étaient identiques dans leur conception : une phase préliminaire de 4 semaines avant une phase de traitement randomisée en double aveugle qui testait deux schémas posologiques de sécukinumab (300 mg administrés par voie sous-cutanée) toutes les 2 ou 4 semaines contre un placebo pendant 16 semaines. L'essai s'est poursuivi après cette période, les patients du bras placebo étant à nouveau assignés au hasard à un traitement avec l'un des deux régimes de sécukinumab pendant un an.
Le critère d'évaluation principal était le pourcentage de patients obtenant une réponse clinique d'hidrosadénite suppurée (HiSCR) après 16 semaines de traitement, avec des critères d'évaluation secondaires clés, à savoir le nombre d'abcès et de nodules inflammatoires (NA), la survenue de poussées et une réduction d'au moins 30 %. dans l'évaluation globale de la douleur cutanée par le patient évaluée à l'aide d'une échelle d'évaluation numérique (NPRS30).
Sécukinumab supérieur au placebo
Le HiSCR est défini comme une diminution d'au moins 50 % du nombre de nodules inflammatoires (NA) sans augmentation du nombre d'abcès ou du nombre de fistules drainantes par rapport à la ligne de base.
Cet objectif a été atteint par :
- environ 42 % à 45 % des patients ayant reçu du sécukinumab toutes les 2 semaines,
- environ 42 % à 46 % de ceux ayant reçu du sécukinumab toutes les 4 semaines et,
- environ 31 % à 33 % sous placebo dans les deux études.
Il convient de noter que moins de patients traités par sécukinumab (environ 15 % à 20 % parmi ceux traités toutes les 2 semaines et environ 15 % à 23 % parmi ceux traités toutes les 4 semaines) que ceux sous placebo (27 % à 29 %) ont présenté des poussées, définies comme une augmentation d'au moins 25 % du nombre de nodules inflammatoires (AN) et d'au moins deux points d'augmentation par rapport aux valeurs de base.
L'amélioration de la douleur HS peut être un paramètre difficile à respecter, a noté le Pr Kimball. "La douleur est une caractéristique si importante de cette maladie qu'elle en est débilitante pour les patients." Plus d'un tiers (près de 36 % à 39 %) des patients ayant reçu du sécukinumab contre un peu plus d'un quart (26,9 %) ayant reçu un placebo ont obtenu une réduction d'au moins 30 % des cotes NPRS30, a-t-elle rapporté. Cependant, la différence entre le traitement actif et le traitement placebo n'était significative que lorsque le sécukinumab était administré toutes les 2 semaines.
"Les taux de placebo que nous voyons dans ces études sont exactement parallèles à ce que nous avons vu dans d'autres études et d'autres états pathologiques lorsque nous avions une barre d'amélioration de 50 %", a déclaré le Pr Kimball lorsqu'elle a été interrogée sur ces résultats.
"L'HS est une maladie très variable. Ce n'est peut-être pas tant le taux de placebo ou le système de notation utilisé, mais peut-être que la barre de 50 % d'amélioration est trop basse. C'est probable, à mesure que les données commencent à mûrir et qu'un HiSCR* de 75 % peut être calculé, que les taux de placebo vont baisser », a-t-elle commenté.
"Étant un ancien joueur dans un nouveau jeu, il n'y avait pas de surprises en ce qui concerne la sécurité du sécukinumab, a-t-elle noté. Il a été "bien toléré" et la tolérabilité était "conforme au profil d'innocuité connu", a déclaré le Pr Kimball, "nous nous attendions donc à ce qu'il s'agisse d'un nouvel ajout sûr et efficace à notre arsenal thérapeutique dans le traitement de cette maladie".
Cette recherche implique "essentiellement d'emprunter des médicaments à d'autres domaines et de les essayer dans l'HS pour voir quels effets ils peuvent avoir", a déclaré le Pr Patel, notant que des médicaments comme l'adalimumab et le sécukinumab avaient déjà fait leurs preuves dans d'autres maladies, comme le psoriasis.
"Ces premières données sur le sécukinumab sont certainement très excitantes, mais nous aurions besoin de voir des résultats réels" chez les patients atteints d'HS qui ne sont pas inscrits à des essais pour voir les avantages, a-t-il ajouté.
Nous sommes à un "point de basculement" pour la recherche sur l’HS
"Lorsque nous reviendrons sur cette conférence, nous nous rendrons compte que c'était un point de basculement incroyablement important pour le traitement de cette maladie terriblement débilitante", a déclaré le Pr Kimball.
Lors de la conférence, le Pr Kimballa a en effet également présenté les résultats d'une étude de phase 2a qui opposait trois inhibiteurs de kinase différents avec différents modes d'action les uns versus les autres et les comparait à un placebo.
Les trois agents évalués sont un inhibiteur de la kinase 4 associée au récepteur de l'IL-1 connu sous le nom de PF-06650833, un inhibiteur de la tyrosine kinase 2 (TYK2) JAK1, le brépocitinib, et l'inhibiteur de la TYK2 PF-06826647.
"Cette technique a été utilisée en oncologie", a déclaré Kimball, notant que la capacité de tester plusieurs médicaments en même temps "signifie que nous pouvons tester beaucoup plus efficacement deux choses différentes en même temps, et également mettre moins de patients à risque de problèmes potentiels si les médicaments ne fonctionnent pas."
Signes positifs pour le brepocitinib, mais pas pour les autres kinases testées
Les résultats ont montré que même si le brepocitinib fonctionnait dans l'HS, les deux autres nouveaux composés ne semblaient pas avoir d'effets bénéfiques. Un peu plus de la moitié (52 %) des 52 patients traités par brepocitinib ont obtenu un HiSCR* à 16 semaines, contre environ un tiers de ceux ayant reçu le placebo, le PF-06650833 ou le PF-06826647.
Un bénéfice similaire a été observé en termes de réduction des poussées pour le brépocitinib, mais pas pour les autres agents, bien qu'il n'y ait eu aucune différence entre eux en termes de réduction de la douleur NPRS30.
"Nous avons pu tester trois modalités différentes. Cela nous dit, certaines choses sur la physiopathologie de l'HS (qui est un processus inflammatoire très profondément intensif) peuvent nécessiter plusieurs modalités d'action pour la maîtriser", a déclaré le Pr Kimball. De plus, ces "modalités générales semblent sûres et bien tolérées", a-t-elle ajouté.
Recherche future
"Bien qu'il soit décevant que deux des médicaments testés n'aient pas clairement démontré leur efficacité, il est très possible que ces mécanismes d'action soient des cibles efficaces à l'avenir, car de nouvelles stratégies de dosage et de nouveaux médicaments ciblant ces voies sont développés".
Pour exemple, l'adalimumab n'avait pas atteint les critères d'évaluation du traitement à une dose de 40 mg toutes les deux semaines, mais a clairement eu un impact majeur à 40 mg par semaine.
L'essentiel est que "le sécukinumab et le beprocitinib ont tous démontré une efficacité par rapport au placebo et sont donc susceptibles d'être utiles pour un nombre important de patients atteints d'HS.
Avoir un plus grand nombre de médicaments avec une gamme de mécanismes d'action est extrêmement utile étant donné la difficulté pour gérer la maladie. Nous espérons voir encore de nouvelles approches créatives et d'autres succès dans la vague actuelle des phase 1, 2, et 3 des essais qui sont déjà en cours.
Sources : Medscape : https://www.medscape.com/viewarticle/980925
*Les études SUNSHINE et SUNRISE ont été financées par Novartis Pharma AG, Bâle, Suisse.
L'étude de phase 2A présentée par Kimball a été sponsorisée par Pfizer.
Réunion annuelle 2022 de l'Académie européenne de dermatologie et de vénéréologie (EADV). Présenté le 10 septembre 2022.
*HiSCR : Hidradenitis Suppurativa Clinical Response = Réponse Clinique de l'Hidrosadénite Suppurée, correspondant à au moins une réduction de 50 % du nombre total de nodules, sans augmentation du nombre d'abcès et sans augmentation du nombre de fistules drainantes par rapport à la valeur initiale.
*Les études SUNSHINE et SUNRISE ont été financées par Novartis Pharma AG, Bâle, Suisse.
L'étude de phase 2A présentée par Kimball a été sponsorisée par Pfizer.
Réunion annuelle 2022 de l'Académie européenne de dermatologie et de vénéréologie (EADV). Présenté le 10 septembre 2022.
*HiSCR : Hidradenitis Suppurativa Clinical Response = Réponse Clinique de l'Hidrosadénite Suppurée, correspondant à au moins une réduction de 50 % du nombre total de nodules, sans augmentation du nombre d'abcès et sans augmentation du nombre de fistules drainantes par rapport à la valeur initiale.
